Le col relie Martigny dans la vallée du Rhône (Valais) au val d’Aoste italien et à la région du Piémont. Il était déjà à l’époque romaine l’un des principaux passages transalpins. Son nom provient de Saint-Bernard d’Aoste qui fonda vers 1050 à hauteur du col l’hospice du Grand St-Bernard. Le complexe à l’apparence plutôt sombre, situé au cœur d’un désert rocheux impressionnant, était l’un des premiers établissements destinés à secourir les voyageurs en détresse et a acquis sa célébrité notamment grâce à l’élevage des chiens Saint-Bernard. Les chiens ont commencé à être dressés dès 1750 pour la recherche des victimes d’avalanches et des égarés perdus dans le col. Le Saint-Bernard le plus connu Barry (1800–1814) aurait ainsi sauvé la vie à plus de 40 personnes.

Le Grand St-Bernard est aussi entré dans les livres d’histoire en raison de Napoléon, lequel franchit en mai 1800 le col encore enneigé avec une armée de 40'000 hommes et de l’artillerie lourde pour se diriger vers le sud et affronter les troupes autrichiennes près de la ville italienne d’Alexandrie.

En raison des désaccords entre les autorités valaisannes et celles du val d’Aoste ainsi que suite à des difficultés techniques, le Grand St-Bernard dut attendre jusqu’en 1906 pour voir l’ouverture d’une route de col adaptée à son importance. Les grands lacets qui serpentent le versant sud du col vers Aoste sont considérés comme un véritable exploit en construction routière. Néanmoins, les conditions climatiques défavorables rendent la route praticable uniquement durant quelques mois en été. En 1964, elle a été doublée par l’ouverture à 1915 mètres d’altitude du premier tunnel transalpin d’Europe qui, depuis, rend la liaison routière praticable toute l'année. Bien que 10 kilomètres plus long, le passage par le col est plus beau en terme de paysages, il est aussi desservi par une ligne de bus au départ d’Orsières. L’élevage de chiens Saint-Bernard à l’hospice attire toujours beaucoup de touristes pendant les mois d’été. Il est aussi intéressant de visiter le musée de l’hospice qui retrace l’histoire du col et qui présente, entre autres, une précieuse collection de pièces et d’objets de l’époque romaine. Fermé au public aujourd’hui, la morgue construite en 1476 abrite les cadavres momifiés des égarés morts dans le col.

Il vaut la peine de faire la randonnée à la Chenalette à 2789 mètres d’altitude, qui commence au musée de l’hospice. C’est aussi le point de départ du célèbre chemin des crêtes vers le Val Ferret. A l’entrée nord du tunnel routier se trouvait jusqu’en 2010 le domaine skiable du Super St-Bernard. Aujourd’hui, la région, au climat rude, est très appréciée des amateurs de ski de randonnée qui se délectent du vaste paysage alpin.