Der Pass verbindet Martigny im Rhonetal (Wallis) mit dem italienischen Aostatal und der Region Piemont. Er war schon zu Zeiten des römischen Reichs einer der wichtigsten Alpen-Übergänge. Seinen Namen erhielt er vom Heiligen Bernhard von Aosta, der um 1050 auf der Passhöhe das Hospiz Grosser St. Bernhard gründete. Der schmucklose, eher düster wirkende Gebäudekomplex inmitten einer eindrücklichen Felswüste war eine der ersten Einrichtungen zum Zwecke der Rettung aus Bergnot und wurde insbesondere durch die Zucht der Hunderasse Bernhardiner bekannt. Die Hunde wurden ab etwa 1750 erfolgreich für die Suche nach Lawinen-Opfern und verirrten Passgänger eingesetzt. Der berühmteste Bernhardinerhund war Barry (1800–1814), der über 40 Personen das Leben gerettet haben soll.

In die Geschichtsbücher eingegangen ist der Grosse St. Bernhard auch dank Napoleon, der im Mai 1800 mit einem 40'000 Mann starken Heer und schwerem Geschütz in südlicher Richtung über den noch verschneiten Pass zog, um nahe der italienischen Stadt Alessandria gegen die österreichischen Truppen anzutreten.

Wegen Uneinigkeiten zwischen den Walliser Behörden und jenen des Aostatals sowie aufgrund technischer Schwierigkeiten erhielt der Grosse St. Bernhard trotz seiner Wichtigkeit erst 1906 eine Passstrasse. Die grossen Kehren, die auf der Südseite des Passes talwärts gegen Aosta führen gelten als Meisterleistung der Strassenbaukunst. Die ungünstigen klimatischen Bedingungen machten die Strasse allerdings lange Zeit nur während einiger Monate im Sommer passierbar. 1964 wurde schliesslich auf 1915 m ü.M. der erste alpenquerende Strassentunnel Europas eröffnet, der die Strassenverbindung seither weitgehend winterfest macht. Landschaftlich schöner und rund 10 Kilometer länger ist die Fahrt über den Pass – der auch mit einer Postauto-Verbindung ab Orsières bedient wird. Die Bernhardiner-Zucht beim Hospiz erfreut während der Sommermonate noch immer die Reisenden. Lohnenswert ist auch ein Besuch des Hospizmuseums, das von der Passgeschichte erzählt und u.a. eine kostbare Kollektion an gefundenen Münzen und Gegenständen aus der römischen Zeit zeigt. Das heute nicht mehr zugängliche Totenhaus (erbaut 1476) birgt die mumifizierten Leichen von verunglückten Passgängern.

Empfehlenswert ist die Wanderung zum Aussichtspunkt Chenalette auf 2789 m ü.M., welche direkt beim Hospiz-Museum beginnt. Hier beginnt auch die bekannte Gratwanderung ins Val Ferret. Am Nordportal des Strassentunnels befand sich bis 2010 das Skigebiet Super St-Bernard. Heute ist die Gegend mit ihrem rauen Klima beliebt bei Skitourengängern, welche die weite alpine Landschaft schätzen.